[소아 뇌 · 신경 내분비 클리닉] _ 무뇌이랑증
➻ 개요
정상적인 뇌의 표면은 층과 이랑의 복잡한 연속체로 형성되어있다. 이러한 층을 뇌회(gyri 또는 convolusions)라 부르며, 이랑은 뇌구(sulci)라고 부른다. 뇌회결손을 가진 아이들은 이러한 정상적인 뇌회가 없거나 오직 일부만 형성되어있어 뇌의 표면이 편편하게 형성된다. 무뇌회 또는 뇌회비대 라는 용어는 뇌표면의 외형을 묘사하기 위한 것이다. 무뇌회는 뇌회층이 완전히 결실된 것이고, 뇌회비대는 비정상적으로 넓은 뇌회층을 보이는 것으로 보통 무뇌회증 보다는 증상이 덜 심하다. 이러한 질환은 배아시기에 신경아세포의 이동 장애로 발생한다.
뇌회결손은 “편편한 뇌'란 용어로 뇌의 전체적인 외형을 묘사한 것으로 현미경적으로는 뇌가 비정상적으로 두껍고 통합이 안 된 모습을 나타낸다. 대뇌피질의 층 구조는 정상적인 6개의 층이 아닌 4개의 층으로 전반적으로 비정상적이다.
뇌회결손은 두개의 주요 아류형 으로 나눌 수 있다. 전형적 뇌회결손으로 알려진 1형은 대뇌 피질의 편편한 표면과 비정상적인 네층으로 구성된 피질로써 확연히 구별된다. 또한 뇌량 또는 소뇌의 기형을 포함한 뇌의 발달장애와 관련이 있으며, 밀러-데커증후군에서의 안면기형처럼 다른 발달이상과도 연관이 있다. 2형 또는 조약돌 뇌회결손은 뇌표면이 비정상적으로 울퉁불퉁한 것이 특징이다. 2형 뇌회결손의 피질은 완전히 비정상적 으며 구별되는 층이 전혀 없다. 이것은 Walker-Warburg증후군, 근육-눈-뇌병과 후쿠야마형 선천성 근이영양증을 포함하는 대뇌피질 발육부전과 연관된 선천성 근이영양증 환자에서 관찰된다.
1형 뇌회결손이 일반적인 형태로 한 보고에 따르면 전체의 43%가 이해 해당되며, 2형 뇌회결손은 14%를 차지한다. 나머지는 뇌회비대와 같은 여러 가지 질환들로 구성된다.
➻ 증상
뇌회결손을 가진 아기는 출생시 정상처럼 보일 수 있다. 그러나 시간이 경과하면서 심한 발달장애, 정신운동장애, 연하장애, 발육장애가 생긴다. 이상소두증 으로 알려진 비정상적으로 작은 머리 크기를 보일 수 있다. 또한 손, 손가락 또는 발가락의 기형, 근육 경련과 발작이 생길 수 있다. 발작은 보통 출생 후 몇 달 이내 처음 시작되며, 치료가 어렵다.
환아들은 또한 뇌성마비가 생길 수 있고 근육의 힘이 떨어질 수 있다. 심한 경우에는 영아기 또는 초기 유아기에 사망한다. 2중 대뇌피질증후군과 같은 경한 형태를 가진 환아들은 유아기 말까지 증상이 없을 수도 있다. 그들은 이상소두증 없이 경한 발달지체와 발작만을 나타내기도 한다.
➻ 원인
뇌회결손은 신경세포들이 최종 목적지로 이동하여 대뇌피질의 여섯 층을 형성하는 초기 뇌 발달 과정 중 뉴론(신경세포)의 이동 장애에 의해 발생한다. 이러한 과정은 임신 9~13주 사이에 일어난다. 뉴론은 뇌가 처음 형성될 때 뇌실 구역이라 불리는 뇌의 한 부분에서 형성된다. 그곳에서부터 방사형 신경교세포로 알려진 다른 세포들을 따라 바깥쪽으로 무리를 지어 이동하여 피질 표면에 도착한다. 뉴론이 이동하는 데는 시작, 지속 그리고 이동을 멈출 때 지령이 필요한데, 이러한 과정들은 복잡한 분자 구조에 의해 조절된다.
지금까지 몇 가지 유전자들이 뇌회결손을 일으키는 원인으로 알려져 있으며, 뉴론의 이동에서 몇몇 유전자들의 역할이 최근에 밝혀졌다.
전형적 뇌회결손(1형)은 염색체 17p13.3에 위치하는 LIS1유전자의 결실 또는 돌연변이에 의해 발생한다. 이 유전자는 Miller-Dieker 증후군과 독립적 뇌회결손 환자에서 발견되었다. Miller-Dieker 증후군은LIS1 유전자가 위치하고 있는 염색체 17p13.3의 결실에 의해 인근 유전자가 함께 결실되기 때문에 발생하며 환자들은 특징적인 안면 기형과 무뇌회증을 가지고, 때로는 제대탈장 또는 심장기형과 같은 다른 연관된 선천적 기형을 가지고 있다. 반면에 독립적 뇌회결손은 LIS1 유전자내의 돌연변이 또는 미세 결실과 관련이 있다. Miller-Dieker증후군환자들이 일반적으로 독립적 뇌회결손 환자들보다 증상이 심하고 완전한 무뇌회증을 보인다.
X 염색체에 위치하는 DCX 유전자 돌연변이는 2중대뇌피질증후군으로 알려진 피질하 밴드의 전위를 일으킨다. 이 질환은 대뇌피질이 이중층으로 되어 있어 비정상적인 뇌의 외형을 보이며 한 층은 정상이고 한 층은 비정상적으로 백질에 위치한다. 이 질환은 보통 여성에서 나타나는데, DCX 유전자의 변이된 쌍을 가진 염색체가 비활성화 되지 않고, 정상쌍을 가진 염색체가 비활성화 될 때 발생한다. DCX 유전자 돌연변이를 가진 남성은일반적으로 전형적 뇌회결손을 가지게 되나 돌연변이의 종류나 모자이크형을 가지는 경우 남성에서도 경한 임상양상을 나타낼 수 있다. LIS1과 DCX 유전자의 돌연변이에 의한 뇌회결손이 다른 아형에 비해서 흔하다.
LIS1(PAFAH1B1)과 DCX 유전자로부터 만들어지는 단백질은 뇌 발달 과정에서 신경세포 뉴런이 적절한 위치로 이동하는데 관여하는 기능을 한다.
전형적 뇌회결손이 신경세포의 이동이 느리거나 지연됨으로써 발생하는데 반해 2형 뇌회결손은 과도한 이동이 원인으로 생각된다. 신경세포가 피질표면위에 축적되어 조약돌 모양을 이루며, 원인 유전자로는 FKTN,POMT1, POMGNT1, FKRP 등이 알려져 있다.
이외에 뇌회결손의 비유전적 원인으로 거대세포바이러스감염이 포함된다.
➻ 진단
진단은 보통 신경학적 영상진단에 의해 이루어진다. 컴퓨터단층촬영(CT) 또는 자기공명영상(MRI)주사는 특징적 층이 결여된 편편한 뇌의 모습을 보여준다. MRI는 이중 대뇌피질 증후군에서 비정상 신경세포 밴드를 묘사해 주기도 한다. 또한 어떤 형태의 뇌회결손에선 MRI로 뇌의 다른 부분들의 기형을 보여줄 수도 있다. LIS1 또는 DCX 유전자의 이상을 밝히기 위해 유전학적 검사를 수행할 수 있으나 유전학적 검사가 진단에 필수적인 건 아니다.
● 임상적으로 Miller-Dieker증후군은 특징적인 안면 기형으로 독립적 뇌회결손증과 구분되며, 좀더 심한 뇌회결손을 보인다. 1형 뇌회결손 중 Miller-Dieker증후군은 뇌이랑이 두드러지고 전체가 결여되기 때문에 산전 영상검사로 가장 쉽게 발견할수 있는 형태다. 다른 형태들은 뇌회결손 정도가 경하거나 일차 뇌이랑이 형성된후에 뇌이랑 발달 장애가 발생하기 때문에 산전검사로 알기 어렵다. Walker-Warburg증후군의 진단 기준에는 2형 뇌회결손, 소뇌 기형, 망막의 기형, 그리고 선천성 근이영양증이 포함된다. 뇌간기형이 또한 있을 수 있다.
● 초음파를 통한 산전진단 : 대부분의 경우 Miller-Dieker 증후군과 독립적 뇌회결손증은 산발적으로 발생하기 때문에 산전 진단이 어렵다. 편편한 뇌 표면의발견이 산전 진단의 기준이긴 하지만 임신 후반기인 31-31.5주에나 발견할 수 있다. 최근에는 임신 23주에 산전 초음파를 통해 특별한 이미지를 발견할 수 있을 가능성이 제시되고 있지만 이를 통해 알기 어려운 경우가 많고, 가족력이 없는 경우 모든 산모에서 검사를 시행하는 건 아니다. 2형 뇌회결손과 관련된 증후군 중 Walker-Warburg증후군은 산전 초음파를 통해 뇌실비대를 발견함으로써 알 수 있는 경우도 있지만 모든 경우에서 그런 것은 아니다.
● MRI를 통한 산전진단 : MRI는 비정상적 대뇌피질의 발달을 발견하고 확인하는데 매우 유용하다. 또한 뇌량, 뇌간과 소뇌의 이상소견도 잘 묘사된다. 심하지 않은 형태의 뇌회결손도 MRI를 통해서는 쉽게 발견할 수 있다. 그러나 가족력이 없는 경우 모든 산모에서 MRI를 통해 산전 진단을 하지는 않는다.
● 유전학적인 평가 : 산전 초음파나 MRI를 통해 무뇌회증이발견되면, Miller-Dieker증후군은 DNA 탐침을 이용한 FISH를 통해 LIS1 유전자의결실을 발견함으로써 대부분의 환자에서 확진할 수 있다. 독립적 뇌회결손증의 경우에도FISH,MLPA, 직접 염기서열 분석을 통해서 진단에 도움을 줄 수 있다.
MRI와 유전자 분석을 통해 환자가 X-연관 뇌회결손을 진단받고 관련 유전자 돌연변이가 밝혀진 경우에 한해서, 유전자 돌연변이가 유전된 것인지를 확인하기 위해 어머니의 검사를 수행하는 것이 권장된다.
2형 뇌회결손과 관련된 증후군인 Walker-Warburg증후군, 근육-눈-뇌 병, 후쿠야마형 선천성 근이영양증은 상염색체 열성유전을 한다. 따라서 환자에서 근조직 검사 및 관련 근육 면역 조직 화학 염색을 통해 상기 질환이 확진되고 관련 유전자 돌연변이가 확인된 경우에 한해서, 다음 번 태아에 대해 DNA 분석을 통한 조기 산전 진단을 할 수 있다. 그러나 상기 2형 뇌회결손과 관련된 증후군의경우 관련 유전자들의 크기가 크고 여러 가지 관련 유전자를 동시에 검사해야 하며, 유전자 검사에서 유전자 원인을 알 수 없는 경우도 있어 유전자 검사로 확진하는 것은 아니다.
➻ 치료
뇌회결손의 치료는 소아신경전문의와 재활의학 전문의에 의해 진행된다. 환자의 치료는 임상증상과 뇌기형의 위치 및 심한정도에 따라 달라진다. 경련의 치료를 위해 항경련제가처방될 수 있고, 근긴장도가 증가된 경우 근육 이완제가 처방된다. 뇌수종이 있다면 단락술이 필요할 수 있다. 수유가 어려우면 위절개술를 고려한다. 재활의학전문의는 물리치료를 통해 약해지거나 굳은 관절 및 근육의 치유를 도울 수 있다.
뇌회결손을 가진 환아들의 예후는 기형의 정도에 따라 다양하다. 많은 환아들이 3-5개월이 넘어서도 의미 있는 발육을 보이지 않으나 어떤 경우에는 거의 정상수준의 발달과 지능을 보이는 아이도 있다. 많은 수의 환자들이 2세 이전에 발육장애 또는 폐렴과 같은 감염으로 인해 사망한다. 그러나 현대 약물과 치료로 10대까지 생존하는 환아들도 있으며, 대뇌피질 증후군과 같은 약한 형태의 뇌회결손 환자들은 오직 경도의 정신지체와 경련만을 가질 수도 있다.
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서울아산병원 의학유전학클리닉 유한욱/서을주 교수 Update : 2008.01
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순천향대학교서울병원 소아청소년과 이동환교수 Update : 2011. 08
서울대학교병원 소아청소년과임병찬 2014년 9월
“출처”
제공처 정보
희귀질환정보 http://helpline.nih.go.kr/
제공처 질병관리본부 희귀질환헬프라인 http://helpline.nih.go.kr/
[네이버 지식백과]무뇌이랑증 [Agyria of brain] (희귀질환정보)
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